Peter Parker viene abbandonato dai suoi genitori da piccolo e viene allevato dagli zii Ben e May. Peter è un geek che frequenta il liceo, senza amici, e si innamora della compagna Gwen Stacy. Un giorno il ragazzo viene in possesso di una valigetta che apparteneva a suo padre e inizia ad indagare sulla scomparsa dei suoi genitori; le ricerche lo conducono alla Oscorp, dove lavora lo scienziato Curt Connors, ex collega di suo padre. Peter otterrà anche poteri speciali, che deciderà di usare per diventare un supereroe e che dovrà usare contro il mostruoso alter ego di Connors, Lizard.